药械组合产品申报材料常见问题剖析

      近年来，药械组合产品的申报数量日益增多，并不断地选用*和立异的技能，怎么点评成为难点。本文结合近年来药械组合产品的审评状况，整理药械组合产品申报材猜中存在的常见问题和技能点评的难点，剖析该类产品的审评思路，以期对该类产品的申报供给参阅。

      药品监督办理局（以下简称“局”）为加强对药械组合产品的注册办理，２００９年１１月发布《关于药械组合产品注册有关事宜的布告》（２００９年１６号）［１］，该布告中包含了药械组合产品的界说、特色界定、申报注册要求等内容。

       因为药械组合产品的审评批阅，存在触及部分多、药品和器械监管差异大、产品杂乱多样、首要效果机理难以界定、审评材料要求难以规范、作业流程和审评时限不同、协作和流通机制不畅等疑难问题，局发动多部分协作展开药械组合产品相关监管政策研讨，采取了一系列办法，不断改进和优化药械组合产品的办理：２００９年，局树立药械组合产品的特色界定机制；２０１４年，局制订了《药械组合产品联合审评作业程序》，树立了药品审评中心（以下简称“药审中心”）与医疗器械技能审评中心（以下简称“器审中心”）对药械组合产品进行联合审评的协作形式和协调机制，清楚了牵头单位和协作单位的责任，规则了作业流程和时限等内容；２０１５年，局制订了《药械组合产品特色界定作业程序》，清晰药械组合产品特色界定的流程和请求材料要求等内容；２０１５年，局展开了“药械组合产品有关办理政策研讨”课题，调研药品和医疗器械在监管、技能要求等各个层面上的差异，剖析药械组合产品申报和上市监管各个环节存在的问题，并构成主张陈述；２０１７年，局树立了药械组合产品特色界定成果布告准则，进步药械组合产品界定成果的透明度，引导请求人合理申报；２０１８年，局展开了药械组合产品特色界定研讨作业，调研和剖析我国药械组合产品特色界定形式与国外监管安排的差异，进一步优化现有界定流程；２０１９年，局发布了《关于调整药械组合产品特色界定有关事项的布告》（２０１９年２８号），将药械组合产品特色界定功能改由局医疗器械规范办理中心承当，并清晰了界定流程、时限和请求材料等要求；２０１９年，局在一批我国药品监管科学行动计划重点项目中列入了“药械组合产品技能点评研讨”项目，研讨在审评批阅准则改革和立异型组合产品呈现的布景下，怎么树立药械组合产品科学办理形式；２０２０年，局托付“药械组合产品技能点评研讨”项目组展开研讨修订《关于药械组合产品注册有关事宜的布告》的相关作业。

       含药医疗器械产品是一种由药物和医疗器械组成并以医疗器械效果为主的药械组合产品，具有品种多、技能杂乱、触及范畴广、影响产品功能的要素多等特色，在该类产品申报材猜中，需提交与药物相关的技能性材料。医疗器械审评中心２００９年起草了《含药医疗器械产品注册申报材料编撰辅导准则》［２］，用于辅导请求人对该类医疗器械申报材料的编撰，并在２０２０年牵头展开“药械组合产品技能点评研讨”使命７药械组合产品相关申报要求辅导准则的起草作业。

       本文以含药医疗器械为例，整理该类产品申报材猜中常见问题，并进行剖析。

１．未考虑含药医疗器械中药品部分材料的充沛性

       药品部分是含药医疗器械极为重要的组成部分，含药医疗器械申报材猜中应有充沛的数据以确认含药医疗器械中拟用药物的用法、用量或拟定预期用处的全体性和有用性。请求人在药械组合产品研制阶段，需充沛了解和考虑所挑选药物的有用性，主张请求人说明所用药物的来历、质量要求，提交药物的药学、药理毒理、药代动力学等研讨材料总述。若所运用药物成分是已上市药物，主张提交其临床不良反应总述，并对含药医疗器械中所用药物与其*自作为药品上市时的配方、给药途径、效果办法、给药剂量等方面进行比较，说明所挑选药物在含药医疗器械中运用的适用性；若所运用药物成分是一种新的活性物质，首先要考虑该物质自身的性和有用性。

２．未充沛考虑含药医疗器械的立题合理性

       请求人在申报材猜中应充沛证明含药医疗器械中药品和器械进行组合的立题合理性。以抗生素浸渍或涂层管路为例，一方面要考虑添加抗生素是否能获得预期的临床收益，另一方面要考虑添加抗生素或许带来危险。例如，在器械上运用抗生素，需考虑所用抗生素是否有相应部分安排运用的临床运用史，是否为部分安排感染有用的引荐医治药物，在我国人群中是否存在耐药性等问题，对其抗菌功能展开研讨，进行体外实验和体内实验以对产品的抗菌效果机理、性、有用性进行开始点评［３］，一同需考虑所用抗生素可随管路直接与部分安排触摸，改动抗生素原有露出途径，乃至随管路直接打破人体血药屏障（如脑脊液分流管等）引起的危险，此外需考虑药物浸渍工艺中运用的**溶剂等是否对导管的外表特征和理化功能形成影响。

３．未充沛考虑含药医疗器械中不同组成部分的相互影响

       在含药医疗器械的出产进程中，药物载体材料、包装材料和出产工艺等均或许对所含药物的活性、开释、质量稳定性产生较大影响，尤其是药物载体材料直接与药物触摸，载体材料的质量改动影响药械组合产品的终究功能。请求人在含药医疗器械申报材猜中，需重视含药医疗器械中不同组成部分之间的潜在相互影响，根据药物及药物载体的理化特性和药物与载体的相互效果，研讨合理的组合办法以挑选合适的药物及药物载体，供给药物与医疗器械结合工艺的研讨材料，拟定合理的出产工艺和质量操控办法、操控目标，并提交含药医疗器械的出产工艺流程及要害操控点的研讨材料。若含药医疗器械中运用了两种及两种以上药物，请求人需供给药物之间相互效果和配伍运用的研讨性材料。一同，器械部分亦有或许对药品部分形成影响，如器械材猜中浸提或溶出物质进入药品部分或终产品中形成影响，或工艺进程或许产生影响产品性的残留物质或不期待物质引起药物特征改动，器械吸附药物导致实践给药剂量改动，或许器械部分能量激起改动所用药物的稳定性或活性等。

４．未充沛考虑含药医疗器械的新增危险

       尽管含药医疗器械或许是由已别离上市的药物和器械组成，但当药物和器械结合到一同时，或许会呈现新的问题引发新增危险，请求人在研制和申报时应充沛考虑含药医疗器械的新增危险。例如， 冠状动脉药物洗脱支架中所含药物旨在下降植入支架后重生内膜增殖引起的再狭隘率，但载体聚合物材料以及药物涂层配方会影响终产品的功能，如材料产生老化、配方份额或载体聚合物改动等均影响药物的稳定性，申报材猜中需对载体聚合物材料稳定性、药物涂层配方及药物同载体聚合物相互效果进行点评［４］。药物与医疗器械组合后，所含药物在剂型、辅料、出产工艺和给药途径方面一般与其*自运用时差异较大，主张供给含药医疗器械的药代动力学实验材料或文献材料。

       别的，需考虑在医疗器械的基础上添加药物成分后，组合产品的加工工艺或工序、贮存条件等或许和原有器械产品出产时产生改动，如原有加工工艺（如原有灭菌办法、病毒灭活工艺等）、贮存条件等对药物功能形成影响时，或许会改动原有器械的加工工艺或工序、贮存条件等，相应改动应提交研讨证明材料。

５．未充沛考虑含药医疗器械中药物含量确认的根据

      药物含量是含药医疗器械在临床运用中药物能否发挥预期效果的要害点，也是点评含药医疗器械性的重视点之一。主张请求人在申报材猜中清晰含药医疗器械中药物含量的区间规模，针对药物含量挑选和确认的根据，以及药物的开释状况，提交相关的研讨材料。假如含药医疗器械对部分或系统的药物露出大于药物*自上市时的剂量规模，主张进行弥补性的性研讨，以处理药物剂量添加或许引起的性问题［５］；还需考虑含药医疗器械直接向靶安排给药的部分／区域毒性，或许呈现运用含药医疗器械时，血药浓度远低于系统性运用的浓度，但部分安排药物浓度会远**系统性运用时的血药浓度的状况，因而主张展开安排病理学研讨，点评相应的毒理学危险。

      面临现在药械组合产品展开现状，药械组合产品的研制、点评与注册办理都面临少有的压力。在审评批阅准则改革的布景下，面临立异型药械组合产品不断呈现的大趋势，局多单位多部分协作，围绕着怎么处理限制药械组合产品上市的瓶颈问题，展开了一系列药械组合产品有用性点评系统的研讨，以备在该类产品研制成熟度不断进步的状况下，可以科学审评和合理监管。

       局鼓舞药械组合产品的请求人与相关部分之间，在产品研制前期进行受理前的交流和评论，这种交流有助于请求人了解该类产品申报中需求重视的要害性问题，有助于选用有用、恰当的技能和办法来研讨和开发药械组合产品。